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癌癥研究218年

來源:科學網博客 作者: 2013-4-7
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摘要: 作為臨床醫學領域最好的雜志之一,新英格蘭醫學雜志的影響因子在2006年達到51,是第一個影響因子超過50的發表研究型文章(而不是綜述)的雜志。因此,在200年后的2012年,新英格蘭醫學雜志回顧人類同癌癥作斗爭的歷程。另一方面,柳葉刀雜志分析了未來十幾年(2008—2030)癌癥的發展趨勢,根據這部分內容,我預測了相應......


        201年前,也就是1812年,新英格蘭醫學雜志(NEJM)在美國創刊。作為臨床醫學領域最好的雜志之一,新英格蘭醫學雜志的影響因子在2006年達到51,是第一個影響因子超過50 的發表研究型文章(而不是綜述)的雜志。200年來,這本雜志見證了人類同疾病斗爭的奮斗歷程,輝映著醫學領域無數杰出人物的光榮,也將承載人類戰勝疾病的夢想。因此,在200年后的2012年,新英格蘭醫學雜志回顧人類同癌癥作斗爭的歷程。我當時把這篇文章全文翻譯出來。另一方面,柳葉刀雜志分析了未來十幾年(2008—2030)癌癥的發展趨勢,根據這部分內容,我預測了相應的癌癥研究的走向。從1812到2030,剛好218年。

過去的200年

•癌癥研究簡史

        200年來,人們對癌癥的認識,從小溪逐漸流成大河。

        在19世紀初,人們對腫瘤的認識就是測重量和大小。然而天才人物常常脫穎而出,引領時代。借助于粗陋的顯微鏡,Rudolf Virchow在1863年超越時代地提出了癌癥的細胞起源;Stephen Paget則在1889年就用“種子-土壤”理論來解釋腫瘤的轉移,而這一理論即使在今天看來,依然卓爾不群,引人長思。     

        20世紀不但是科學發現大爆發的時代,也是腫瘤研究的黃金時代。Peyton Rous在1911年發現能引起癌癥的病毒;Theodor Boveri則在1914年發現染色質的突變會導致癌癥。接下來的30年,并沒有什么激動人心的發現。也許科學研究也有爆發前的沉寂吧?

        在這里,需要簡單回顧一下分子生物學的巨大突破,這是任何生命科學領域都不能不提的巨變。1944年,洛克菲勒大學退休的科學家Oswald Avery,利用肺炎鏈球菌完成了一個革命性的實驗,證實遺傳信息是通過DNA,而不是蛋白質來傳遞的。這項研究直接促成了1953年沃森和克里克發現DNA雙螺旋結構。生物學領域DNA雙螺旋結構的發現,幾乎和物理學領域萬有引力定律一樣偉大;沃森和克里克在生物學領域的地位,也幾乎可以和牛頓在物理學領域的地位媲美。在DNA結構確定以后,生物學領域的發展簡直可以用勢如破竹來形容:激動人心的結果層出不窮,而很多結論又被不斷推翻或者補充。8年之后的1961年,Nirenberg發現了遺傳密碼,確立了從DNA到RNA再到蛋白質的中心法則;隨后Temin,Mizutani和Baltimore發現遺傳信息也可以從RNA到DNA,從而修正了中心法則;DNA分子如此狹長,以至于很難在實驗室研究。1970年,Smith和Wilcox發現了能切斷DNA的酶,這邁出了生物科技重要的一步,也使基因組測序成為可能。從1944年直到70年代分子生物學的飛速發展,為生物學每個學科都注入了新的活力。

        癌癥研究領域當然也是分子生物學的受益者:在1981年,最重要的抑癌基因p53的抑制腫瘤作用被發現;1986年,另一個抑癌基因Rb得到確認。1990年,消息傳來,癌癥的發病率和死亡率在歷史上第一次下降。遺傳學領域也有很多重要的發現:1991年發現APC突變與結腸癌相關;1994年,同乳腺癌相關性密切的BRCA1突變也得到證實。

         21世紀最初幾年,幾項重要的分子生物學成就,也成就了癌癥研究。2000年左右完成的基因組測序,對許多學科都產生深遠的影響,為癌癥基因組學奠定了基礎。2008年,國際癌癥基因組聯盟(International Cancer Genome Consortium, ICGC)成立,致力于對25000種以上的癌癥基因組進行大規模研究。另外,表觀遺傳學(Epigenetics),小RNA(microRNA)也很大程度革新了人類對于癌癥的認識。1953年,癌癥的相對生存率只有35%,1975年達到50%,而到了2005年,這一數字則上升到了68%。

•癌癥治療手段的進步

         手術治療。1809年,Ephraim Mcdowell在沒有實施麻醉的情況下,完成了卵巢癌摘除手術。這項手術宣告腫瘤可以通過手術來治療。隨著麻醉技術的采用(1846,John Collins Warren)和無菌操作的引入(1867,Joseph Lister),手術成為癌癥治療的有效手段。到1896年,William Halsted采用乳房切除術(Mastectomy)來治療乳腺癌,是癌癥手術治療的里程碑之一。盡管Halsted采用的切除被人們成為過于激進,而且在若干年后(事實上,是直到74年后),才有人質疑這種手術,手術切除在20世紀前50年,一直是癌癥的唯一選擇,而且只有少數人有機會接受這種治療。

         放射性治療回溯到1895年。那時候,倫琴剛剛發現X射線,而居里夫婦則在這個啟示下發現了鐳。到了1928年,人們發現放射性療法能夠治療腦癌。50年代,鈷代替鐳成為放射性治療的選擇。放射治療師能夠精確控制射線,最大程度的殺傷腫瘤,而減少對正常組織的傷害。

         化療。然而,人們逐漸發現,手術治療和放射性治療遠遠不是很有效的療法,只有大約三分之一的癌癥能采用這兩種方法治療,對于更多的腫瘤,這兩種療法都差強人意。在20世紀初,Paul Ehrlich就致力于用化學藥品來治療癌癥。也是他創造了化療(Chemotherapy)這個詞。隨后,腫瘤的動物模型被建立起來。在隨后的將近半個世紀的時間里,科學家們用動物模型來檢測各種抗腫瘤藥物。大部分的結果是令人沮喪的,不過讓人們看到了化療曙光的是:1943年,耶魯大學用氮芥(Nitrogen mustard)治療淋巴瘤;1948年,葉酸拮抗物治療小兒白血病。這些努力在60年代中期導致了可喜的成功:聯合化療可以有效地治療兒童白血病和成人霍奇金瘤。

         偏見比無知更可怕,因為無知意味著謙虛接受,偏見則導致固執己見。在手術治療和放射性治療大行其道的年代,臨床醫生很少愿意嘗試化療藥品。甚至在幾種化學藥品的療效得到確認后,化療也僅僅被用來作為手術和放療的輔助治療措施。70年代,兩項研究鞏固了化療的地位:一項是1975年L-PAM的抗腫瘤研究,另一項是1976年聯合幾種抗癌藥((cyclophosphamide, methotrexate, 和fluorouracil)的抗腫瘤研究。這些研究都證實了化療的有效性。

         靶向治療。傳統意義上的化療很難區別正常細胞和腫瘤細胞。如今,化療已經能夠靶定一些具體的腫瘤標記,從而集中精力對付腫瘤。2006年Druker報道了Imatinib對于慢性骨髓瘤的療效,這一藥物能夠靶向慢性骨髓瘤中的一種特殊的染色體變異。除了針對各種腫瘤中的特異的標記,比如乳腺癌中的雌激素受體(ER),癌癥干細胞(Cancer stem cell)的發現使人們把目標轉移到尋找專門識別干細胞的藥物上。2009年,人們發現Salinomycin能特異地殺死乳腺癌干細胞;2012年,抗抑郁藥thioridazine則被發現能殺傷白血病的干細胞。

         免疫治療。手術,放療,化療一直是癌癥治療的三駕馬車。然而最近,癌癥的免疫治療越來越受到重視。免疫學是一門古老的學科;抗體的發現到現在有將近120年(1880s,抗體被發現)的歷史,然而直到最近30年,免疫學才開始滲透到癌癥研究之中。1975年Kohler和Milstein發展了抗體技術。1997年,FDA正式批準了一個用來治療B細胞淋巴瘤的抗體rituximab。除了抗體技術,免疫學孕育了豐富多彩的癌癥治療手段。細胞免疫就是其中一例。1985年,人們發現白細胞介素2能夠抑制轉移性黑色素瘤和腎癌。1992年,白細胞介素2被批準用來治療轉移性腎癌;1998年則被批準用來治療轉移性黑色素瘤。當然還有很多其它的免疫療法。

未來的18年

 •癌癥發展趨勢       

        未來癌癥的發展趨勢:發病率會越來越高,死亡率越來越低。去年《華盛頓郵報》,《科學美國人》等雜志競相轉載了一個有點令人沮喪的消息:到2030年,全球癌癥的發病率將升高75%。這一消息來源于著名醫學雜志《柳葉刀》。這篇關于2008到2030年全球癌癥發展趨勢的文章,是基于1988到2002全球癌癥發展趨勢,以及2008年年度的癌癥統計而做出的預測。假如現在的趨勢持續而不被控制的話,那么到2030年,全球癌癥的發病率將從2008年的1270萬升至2200萬,升高約75%,男性增長高于女性,分別為81%和69%。即使排除人口增長的因素,實際癌癥發病率的增高也是很驚人的。從這項統計中能發現一些規律:隨著社會,經濟的發展,醫療衛生水平提高,感染導致的癌癥比如子宮癌,有下降的趨勢,但同時,同生育,飲食,激素的廣泛使用相關的癌癥比如乳腺癌(女性),前列腺癌,和結腸癌則呈上升的趨勢。

        至于中國,病毒引起的癌癥發病率將會下降,不良生活方式,環境造成的癌癥,比如肺癌,乳腺癌,前列腺癌等發病率將越來越高。在中國男性中,肺癌的發病率和死亡率都是最高,女性中,則是乳腺癌發病率第一,肺癌死亡率第一。

•癌癥研究的發展趨勢

        癌癥控制一直都是治療為主,診斷其次,預防最少的格局,當然這個格局以后可能向診斷和預防傾斜,但是整體的比重,在可預期的將來,依然是治療最大。

        基于癌癥基因組學的個性化靶向治療是現在癌癥治療領域最熱的,但是問題很多,最主要的是抗藥性問題。所以抗藥性,聯合用藥,將是癌癥靶向治療的研究重點。免疫治療是癌癥治療的最大希望,也將持續成為癌癥研究的重點。

        診斷領域,癌癥基因組學,基因檢測是最重要的發展方向。

一句話

        癌癥是老年性疾病。隨著人口老齡化,癌癥負擔不可避免的越來越重。人們對癌癥最理想的控制就是讓人們帶著癌癥死去,而不是死于癌癥:die with cancer but not of cancer。

 

[1] Two hundred years of cancer research. N Engl J Med, 2012 366, 2207-14.

[2] International network of cancer genome projects. Nature, 2010 464, 993-8.

[3] Global cancer transitions according to the Human Development Index (2008—2030): a population-based study. The Lancet Oncology, 2012 Volume 13, Issue 8, Pages 790 - 801.

[4] Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011;61:69–90. 

本文引用地址:http://blog.sciencenet.cn/blog-876720-677320.html 


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